Durante la Guerra di Successione Austriaca, Carlo mandò nel 1742 un corpo d'esercito in Lombardia in aiuto dei franco-spagnoli (tutti i rami di Casa Borbone erano alleati); accadde però che una flotta inglese apparve nel Golfo di Napoli e minacciò di bombardare la città; Carlo decise allora di ritirare il corpo, suscitando le ire di Parigi e Madrid. Ma seppe ben riscattarsi nel 1744, quando sconfisse pienamente un esercito austriaco a Velletri, ponendo così fine per sempre alle pretese asburgiche su Napoli, e di fatto riuscendo a svincolarsi dalla tutela di Madrid. Con questa vittoria, Carlo inizia ad essere veramente il Re di Napoli, e il Regno diventa indipendente a tutti gli effetti. Ciò divenne ancor più chiaro nel 1746, con la morte di Filippo V di Spagna e con la messa in disparte di Elisabetta: infatti Carlo licenziò il Montealegre sostituendolo con il Fogliani. Commenta il Valsecchi: «Il regno di Carlo era stato, fino allora, una monarchia ispanico-italica: si avvia, da questo momento, a divenire una monarchia italiana».

Carlo, infatti, da questo momento, diviene un vero "Re di Napoli", entrando in perfetta sintonia con il suo popolo e i suoi bisogni. E col passar degli anni sovrastò l'influenza dei ministri, divenendo un grande sovrano e il vero artefice della sua politica, accentrando il potere nelle sue mani: «Lo Squillace, il Tanucci, che occupavano i posti più importanti, erano sue creature; e, pur godendo di tutta la sua fiducia, erano confinati nelle loro attribuzioni, sottomessi alla sua diretta sorveglianza» .

Dopo cinque figlie femmine, Maria Amalia diede a Carlo il primo maschio, purtroppo incapace mentale; ma poi vennero altri quattro maschi (Carlo Antonio, Ferdinando, Gabriele e Francesco Saverio), e in tal maniera la successione era assicurata.

Il problema però era che minacce di carattere "dinastico" gravavano sul Regno. Infatti Carlo era destinato a succedere al fratellastro Ferdinando VI sul Trono di Spagna, in quanto questi era senza eredi maschi, e le grandi potenze, con la Lega di Aranjuez e il Trattato di Vienna, avevano stabilito che il Regno passasse al Duca di Parma e Piacenza Filippo di Borbone, e i due Ducati rispettivamente all'Austria e ai Savoia. In pratica, Carlo rischiava, per salire al Trono di Madrid, di perdere il regno che si era conquistato.

Re Carlo firma la Prammatica del 1759

Lavorò sempre perché questo "equivoco" (come lo chiamava) non accadesse: e in effetti vi riuscì, favorito da situazioni internazionali. Quando nel 1759 morì Ferdinando VI, gli successe sul Trono di Madrid con il nome di Carlo III, e, rinunziando alle Corone di Napoli e Sicilia (ciò era già previsto dalle norme ereditarie borboniche; Carlo avvalorò tale decisione promulgando la Prammatica del 6 ottobre 1759 con la quale egli, divenuto Re di Spagna, sanciva definitivamente l'irreversibile processo di divisione delle due Case Reali), le garantì al terzogenito maschio Ferdinando, di soli otto anni (il secondogenito Carlo Antonio lo seguì in Spagna come erede al Trono).

La reggenza venne affidata a otto ministri, fra cui il Tanucci, Primo Ministro e Ministro degli Esteri, ma sempre sotto il controllo di Carlo dalla Spagna. «Napoli doveva a lui il massimo dei benefici: l'indipendenza con tutti i suoi buoni effetti, dopo 230 anni di servitù allo straniero», come scrive Michelangelo Schipa nell'"Enciclopedia Italiana" (sub voce).

Gli ultimi anni della sua vita saranno un po' amareggiati dalla discordia con il figlio a Napoli, ed in particolare con sua moglie, Maria Carolina, figlia dell'Imperatrice Maria Teresa d'Asburgo, decisa a spezzare l'influenza spagnola a Corte. Ma la sua opera resterà indelebile nella storia napoletana. Morì nel 1788.

Il principale merito di Carlo resta, in effetti, quello di aver ricreato la "nazione napoletana", aver reso il Regno indipendente e sovrano, come ha anche scritto lo Spagnoletti. Per quanto oggi i più recenti e importanti studi stanno giustamente rivalutando la politica svolta dagli Asburgo nei secoli precedenti, è indubbio che solo con il Regno di Carlo il governo napoletano, i suoi sovrani, i suoi ministri, iniziarono a pensare e agire nell'interesse esclusivo del Regno di Napoli e dei suoi abitanti. Traendo un bilancio del suo regno a Napoli, lo storico Giuseppe Coniglio così scrive: «Carlo, alla vigilia della sua partenza per la Spagna (…) Aveva stabilito tutto quanto era possibile prevedere ed aveva ottenuto l'approvazione delle grandi potenze (…) Figli e fratello di Carlo avrebbero regnato in pace e trasmesso ai loro eredi il trono; la costruzione diplomatica si mostrò efficiente ed atta ad affrontare vicende quanto mai ardue e tempestose, superando periodi estremamente difficili, sia in Spagna, sia in Italia» .

Del resto, così scrive il noto storico Franco Valsecchi : «L'avvento di re Carlo significava, per i napoletani, ben più di un cambiamento di dinastia. Era, con il nuovo re, la restaurazione dell'antico regno, dopo secoli di dominazione straniera (…) I governi che si erano succeduti nel primo trentennio del secolo, erano governi stranieri, distolti da preoccupazioni estranee e lontane. Il nuovo re è venuto anche lui dal di fuori; ma non come dominatore straniero. Le speranze dei napoletani si accendono: "grazie a Dio, non siamo più provinciali". Spetta alla nuova dinastia nazionale il compito di rendersi interprete della nuova realtà e delle sue esigenze». E i napoletani si sentirono coinvolti e uniti con la nuova dinastia, come dimostreranno ampiamente dal 1799 in poi con le insorgenze e il sanfedismo, la resistenza armata popolare contro l'invasore napoleonico.